越后的外部形势如此错综复杂，强敌武田、北条在侧，长尾景虎还不得不考虑战场以外的方方面面。因为早前蒙朝廷敕封为从五位下弹正少弼，于是第一次川中岛合战结束后没过多久，景虎便即收拾行装，只身前往京都拜谒了后奈良天皇和幕府将军足利义辉，向他们表明了自己忠于皇室和幕府的心迹。大约是出于对他这份忠诚的嘉许，天皇于是赐予了他天杯、御剑和“讨伐对邻国怀有野心之徒”的敕令。这样一来，便使得景虎拥有了对武田及北条用兵的正当理由。因为幕府虽然衰落，天皇更是几百年来虚有其号，不曾掌握实权，但是两者毕竟名分尚存，乃是普天下的共主，至少也是一面旗帜。景虎在政治上占据了主动，晴信却是直接在越后内部寻找到了牵制对手的盟友。天文二十三年（1554年），长尾家臣、越后北条城主北条高广禁不住晴信利诱，率部向景虎竖起了反旗。虽然暴乱不久即被平息，但趁着景虎忙于处置高广，无暇他顾期间，晴信完成了对信浓国佐久、下伊那、木曾郡的制压，实力更胜从前。再到天文二十四年（1555年）四月，武田家又与身后骏河国的今川家以及相模国的北条家结成了“甲相骏”三国同盟，彻底解除了北向的后顾之忧。晴信率领大军一万两千余人于是再次侵入北信浓，“第二次川中岛合战”就此爆发了。
长尾景虎闻讯，率军八千来与武田晴信交战，并筑起要塞葛山城以为进出北信浓的军事据点。此后，两人隔着犀川遥相对峙，双方守备滴水不漏，战事一直毫无进展。在经过了长达两百余天冗长的对阵以后，经由骏河国主今川义元出面调解，双方达成停战协议，晴信允许北信浓豪强如须田、井上、岛津等家还居故国，景虎这才于当年的十月末回到了春日山城。
只是景虎这次回去，所需要面对的，是较此前的高广事件更加严重的内部矛盾。一方面，家中有力家臣间的领土纷争不断，另一方面，因晴信不间断的挑拨，越后国内的叛乱此起彼伏，弄得年轻的景虎身心都有些不堪重负起来。时年二十七岁的景虎忽然心灰意冷，觉得自己实在没有统率长尾家在乱世中前进的能力，于是留给少年时的启蒙恩师天室光育一封“功成名就、激流勇退”的书信，便想跑去佛家的圣地高野山落发为僧，从此不问纷繁世事了。
消息传开，春日山城顿时乱作一团，重臣宇佐美定满、长尾政景急忙召集众人商议，以为景虎乃是统合越后的关键，家督倘若不在了，则国中势必大祸临头。于是他们驱逐了在武田家驱使下想要趁乱起事的家臣大熊朝秀，极力恳请景虎还居家中。景虎犹豫再三，在收到了家臣们联名送来的起誓文书和人质以后，终于放弃了出家的念头。当然了，这可能只是景虎的苦肉计，但也确实收到了稳定和团结越后内部的重要作用。只是在他心里，对于晴信这样不在战场上堂堂正正地对决，反倒总喜欢在暗地里搞些小动作的家伙，厌恶之情从此更是溢于言表，甚至在新年元旦去神社拜祭的时候，在呈给神佛的祝辞当中，都写满了“剿灭武田”的誓言。
弘治三年（1557年）四月，“第三次川中岛合战”爆发。这次还和头两回一样，求胜心切的长尾景虎在武田晴信虚虚实实的战术跟前依然找不到决胜的良机，双方从四月中一直打到八月底，末了再度各自罢兵归国。恰在此时，一直都在致力于恢复幕府权威的将军足利义辉因为与近畿霸主三好家发生对立，开始转向各方寻求军事援助，这正与景虎心中报效幕府的愿望不谋而合。于是，为了让景虎能够摆脱晴信的纠缠，早日派出勤王大军，将军义辉答应了晴信的条件，赐予了后者信浓守护一职，以此条件促成了长尾家与武田家的和睦。只是这样一来，晴信盘踞信浓便成了理所当然，景虎反倒成了一个跑去别人领地上挑事的“侵略者”了。
为此，景虎心里虽然窝火，不过好歹暂时解除了信浓方面的麻烦，他终于又可以腾出手来料理关东的北条家了。一直寄居长尾家中的管领上杉宪政，这时也不失时机地提出，自己愿将关东管领一职转赐景虎，条件是景虎需要成为他的养子，从此改姓上杉，继任为新一任的上杉家督。这是宪政举族相托，把复兴上杉家的希望完全寄托在了景虎身上。兹事体大，行事讲究名分的景虎于是在永禄二年（1559年）第二次上京，朝廷和将军正式认可了这一家族转继的事实。长尾与上杉这两个家族就此终于合为一体。
既然从“长尾景虎”变成了“上杉景虎”，那么征讨北条就成了自己的家事，于情于势都更加刻不容缓。永禄三年（1560年）五月，越后上杉军兵进关东，攻克上野国厩桥城，以此作为进出关东地区的桥头堡。永禄四年（1561年）三月，景虎带着养父宪政，以关东管领的名义向关东各路诸侯发出了讨伐“逆臣”北条氏的动员令。在他的号召之下，迅速集合起了以上野国的长野业正、下总国的小山秀纲、常陆国的小田氏治、佐竹义重、下野国的那须资胤、武藏国的太田资正等旧上杉家家臣所组成的十一万大军，其军容之盛，真可谓震动山河，足令敌军望风披靡。北条军当下抵敌不住，一溃千里，最后只好全体收缩到本据小田原城中固守，一边联络盟友武田家，请他们攻击景虎的后方越后，以此迫使上杉家收兵北还。
小田原乃是天下闻名的坚固城堡，城下的攻防战持续了一月有余，在北条家这座宛如乌龟壳一般坚固的城池面前，擅长野战却不精通攻城的上杉军始终未能获得更大的进展。加之大军人数虽众，毕竟来自四面八方，想要做到配合紧密无间，确也不是件轻而易举的事情。僵持无果，在收到北信浓的武田军有所动静的消息之后，上杉景虎只得放弃了攻克小田原的打算。但既然来了，当然不能毫无收获，除了领地这些实在的东西，他最为关心的一点，就是依照历代传统，去到相模国镰仓郡——就是当年镰仓幕府的所在地，也是长尾氏祖先兴起之地——鹤冈八幡宫举行正式的关东管领就职仪式。当即一声令下，大军转向镰仓，在上杉一干旧臣的见证之下完成就职典礼，时年三十二岁的景虎于是又从养父宪政那儿拜领了一个“政”字，从此改称作了上杉政虎——时间则是在这年的闰三月十六日。
但就在行礼结束之后，却发生了一件令人意想不到的事情——武藏国忍城城主成田长泰，在向政虎表示祝贺时，因为其家乃是源自藤原氏的武家名门，自镰仓幕府时代便享有在马上向主君行礼的特权，而不必如众人一般下马叩拜，所以此番仍旧依例行事。但是政虎不知其中究竟，以为这是长泰对自己不敬，一怒之下扬起手中折扇狠狠地打在了长泰的脸上。可怜长泰被打得目瞪口呆，羞愤难当之余，径直领着所部人马扬长而去。虽然大军少他一家，倒也无关痛痒，然而，关东诸将不少人心中对政虎的反感急剧上升，进而给上杉家此后经营的关东事业埋下了隐患。
不过这是后话了，政虎可能事后有些懊恼，但也确实没有时间再去找这位成田长泰沟通思想。随着北信浓的武田军在武田晴信的率领下步步逼近，一场堪称战国时代最为惨烈的战事——“第四次川中岛合战”——就在这年的八月间爆发了。
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